Detaliul genetic ascuns care ar putea influența vulnerabilitatea oamenilor la cancer

Adaugă ca sursă preferată pe Google

Descoperirea nu înseamnă că o singură mutație explică apariția cancerului la oameni și nici că toate persoanele sunt expuse în același mod. Studiul indică însă existența unei vulnerabilități biologice care poate deveni importantă în mediul creat de anumite tumori solide. Cercetarea a fost publicată în revista științifică Nature Communications și a analizat diferențele dintre forma umană a proteinei FasL și variantele întâlnite la primatele neumane.

În centrul cercetării se află o modificare extrem de mică la nivelul proteinei FasL. La oameni, în poziția 153 a acestei proteine se găsește aminoacidul numit serină. La cimpanzei și la alte primate neumane analizate, aceeași poziție este ocupată de prolină.

Tertipul AUR: cum sunt aduși sute de manifestanți printre ciobanii din Piața Victoriei. Simion: ”Statul totalitar încearcă să facă diferite scheme. Aveți grijă să nu fiți implicați”

Atac ucrainean asupra rafinăriei de la Syzran, după avertismentul lui Donald Trump: „Nu loviți motorina rusească” – VIDEO

Este ceea ce cercetătorii descriu drept o substituție evolutivă de la prolină la serină. Diferența pare modestă dacă este privită în contextul unui genom format din miliarde de elemente, însă modificarea unui singur aminoacid poate schimba forma, stabilitatea sau comportamentul unei proteine.

FasL are un rol important în mecanismele prin care organismul elimină celulele nedorite. Proteina se găsește inclusiv pe suprafața unor limfocite T activate. Atunci când FasL întâlnește receptorul său, numit Fas, poate fi declanșată o succesiune de semnale moleculare care conduce la apoptoză, procesul controlat prin care o celulă se autodistruge.

Acest mecanism este relevant și în cancer. Celulele sistemului imunitar pot folosi calea Fas și FasL ca una dintre modalitățile prin care contribuie la distrugerea celulelor tumorale. Autorii studiului au constatat însă că forma umană a FasL este mai vulnerabilă decât variantele testate provenite de la primate neumane.

Plasmina poate dezactiva mai ușor forma umană a FasL

Elementul care transformă diferența evolutivă într-o posibilă problemă oncologică este plasmina, o enzimă capabilă să fragmenteze anumite proteine.

Plasmina face parte dintr-un sistem biologic complex implicat în procese precum degradarea fibrinei și remodelarea țesuturilor. Activitatea acestui sistem poate fi însă modificată în cancer. Unele tumori solide prezintă un mediu bogat în proteaze, iar asemenea enzime pot contribui la reorganizarea țesuturilor din jurul tumorii și la procese asociate invaziei tumorale.

Experimentele cercetătorilor au arătat că FasL umană, care conține serină la poziția 153, este mult mai susceptibilă la clivarea produsă de plasmină. În schimb, forma studiată la maimuța rhesus, care păstrează prolina în aceeași poziție, a fost mai rezistentă.

Diferența nu pare să provină pur și simplu din incapacitatea plasminei de a interacționa cu proteina primatelor. Datele experimentale sugerează că aminoacidul aflat în poziția 153 modifică suficient structura locală a proteinei pentru a influența accesul enzimei la regiunea pe care o poate tăia.

Consecința biologică este importantă. După expunerea FasL umane la plasmină, capacitatea proteinei de a activa mecanismele de distrugere a celulelor tumorale a fost redusă. Astfel, într-un mediu tumoral cu activitate crescută a plasminei, una dintre armele folosite de sistemul imunitar poate deveni mai puțin eficientă.

De ce cimpanzeii și alte primate au atras atenția cercetătorilor

Comparația cu primatele neumane oferă cercetătorilor un fel de hartă evolutivă a modificării. Genomul oamenilor și cel al cimpanzeilor sunt foarte asemănătoare, dar diferențele relativ mici dintre ele pot avea consecințe biologice importante.

În cazul FasL, serina de la poziția 153 apare ca o caracteristică a liniei umane, în timp ce prolina este păstrată la primatele neumane analizate. Experimentele au arătat că variantele FasL provenite de la maimuța rhesus și cimpanzeu pot rămâne funcționale în condiții în care forma umană este afectată de plasmină.

Această observație trebuie totuși interpretată cu precauție. Ea nu dovedește că diferențele dintre incidența cancerului la oameni și la alte primate sunt determinate de FasL. Cancerul reprezintă un grup extrem de complex de boli, influențat de vârstă, ereditate, mediu, infecții, metabolism, expuneri toxice și numeroase mecanisme genetice.

În plus, comparațiile directe dintre frecvența cancerului la oameni și cea observată la primatele neumane sunt dificile. Populațiile umane beneficiază de sisteme extinse de diagnostic și monitorizare, în timp ce datele medicale disponibile pentru multe specii sălbatice sunt incomparabil mai limitate.

Studiile comparative mai vechi au arătat deja că genele asociate cancerului sunt, în general, puternic conservate între oameni și cimpanzei, dar și că diferențe aparent mici în gene implicate în controlul tumorilor ar putea contribui la particularități biologice distincte între specii.

Legătura cu imunoterapia și tumorile solide

Descoperirea ar putea fi importantă mai ales pentru înțelegerea dificultăților întâlnite în tratamentul tumorilor solide prin imunoterapie.

Limfocitele T activate folosesc mai multe mecanisme pentru distrugerea celulelor canceroase. FasL reprezintă unul dintre aceste mecanisme, alături de alte căi de atac ale sistemului imunitar. Și celulele CAR-T, modificate în laborator pentru recunoașterea anumitor ținte tumorale, pot utiliza semnalizarea dependentă de FasL.

Terapiile CAR-T au obținut rezultate remarcabile în unele cancere ale sângelui, însă eficiența lor împotriva multor tumori solide rămâne limitată. Studiul sugerează că degradarea FasL într-un micromediu tumoral bogat în plasmină ar putea reprezenta una dintre numeroasele explicații pentru această diferență.

Cercetătorii au analizat inclusiv modele experimentale de cancer și celule provenite din tumori ovariene. În experimentele efectuate pe șoareci cu tumori transplantate, variantele FasL rezistente la acțiunea plasminei și FasL provenită de la unele primate au păstrat o activitate antitumorală mai bună în anumite condiții decât forma umană vulnerabilă.

Echipa a testat și modalități de protejare a FasL. Inhibarea plasminei sau blocarea accesului acesteia la regiunea vulnerabilă a proteinei a reușit, în modelele experimentale utilizate, să restabilească o parte din activitatea antitumorală.

Rezultatele nu reprezintă însă un tratament disponibil pentru pacienți. Experimentele de laborator și cele realizate pe modele animale sunt etape de cercetare, iar eficiența și siguranța unei strategii terapeutice trebuie demonstrate prin studii clinice înainte ca aceasta să poată deveni parte a practicii oncologice.

O posibilă moștenire evolutivă cu avantaje și dezavantaje

Autorii studiului merg și mai departe și propun o ipoteză evolutivă pentru apariția acestei modificări. FasL nu este implicată exclusiv în cancer. Proteina participă la reglarea sistemului imunitar, la moartea celulară și la procese importante din timpul dezvoltării embrionare.

Cercetătorii discută posibilitatea ca substituția întâlnită la oameni să fi oferit, într-un anumit moment al evoluției, beneficii legate de controlul morții celulare în țesuturile aflate în dezvoltare. Ei iau în calcul inclusiv o eventuală legătură cu evoluția creierului uman, deoarece mecanismele Fas și FasL participă la reglarea morții celulelor progenitoare neuronale.

Această parte a lucrării rămâne însă o ipoteză, nu o demonstrație. Studiul nu dovedește că modificarea FasL a produs creșterea dimensiunii creierului uman și nici că aceasta a fost selectată evolutiv dintr-un asemenea motiv. Autorii prezintă scenariul ca pe o posibilă explicație care necesită cercetări suplimentare.

Ideea se înscrie într-un principiu mai larg al biologiei evolutive. O caracteristică avantajoasă într-un anumit context poate deveni dezavantajoasă în altul. O modificare care ar fi putut contribui cândva la reglarea dezvoltării sau a supraviețuirii celulare poate crea, într-un organism care trăiește multe decenii, o vulnerabilitate exploatată ulterior de celulele tumorale.

Descoperirea FasL nu oferă astfel o explicație simplă pentru cancerul uman. Ea dezvăluie mai degrabă cât de mult poate conta o modificare moleculară aparent discretă și cât de sofisticată este confruntarea dintre sistemul imunitar și tumori.

Pentru cercetători, comparația dintre oameni, cimpanzei și alte primate poate deveni un instrument important pentru identificarea unor asemenea vulnerabilități. Diferențele evolutive dintre specii nu sunt doar indicii despre trecutul nostru biologic. Uneori, ele pot arăta și unde se află punctele slabe ale organismului uman și ce mecanisme ar putea fi exploatate în dezvoltarea viitoarelor terapii împotriva cancerului.